Cell：科学家打造“混血大脑”，小鼠用大鼠嗅觉探索世界

想象一下，通过另一物种的眼睛看世界会是怎样一番景象？如今，这不再是科幻小说的情节！

在一项新的研究中，美国哥伦比亚大学Kristin Baldwin教授领导的一个研究团队成功构建了拥有“混血大脑”的小鼠，它们能利用大鼠的神经元来感知气味。这是动物首次能够利用另一种动物的感觉器官来感知世界并做出准确反应，同时也表明了大脑在整合外部脑细胞方面的灵活性。相关研究结果发表在2024年4月25日的Cell期刊上，论文标题为“Functional sensory circuits built from neurons of two species”。

Baldwin说，“这项研究开始向我们展示，我们如何扩大大脑的灵活性，使其能够容纳来自人机界面或移植干细胞的其他类型输入。”

杂合目标

了解和治疗人类大脑疾病的最大挑战之一是，目前的研究方法不可能完全了解这些疾病。Baldwin说，“我们有漂亮的培养皿细胞模型和称为类器官的三维培养物，它们都有各自的优点，但单一的它们都无法让你确定细胞是否在最高水平上运作。”

杂合大脑将使得人们更好地了解脑细胞是如何生病或死亡的，并更好地了解修复和替换部分大脑的规则。她补充说，“如今，科学家们正在将干细胞和神经元移植到帕金森病和癫痫患者体内。但我们并不真正了解这样做的效果如何。有了杂合大脑模型，我们就能开始得到一些答案，而且速度比临床试验更快。”

构建杂合大脑

人们以前曾通过注射神经元或移植豌豆大小的脑类器官到小鼠或大鼠发育中的大脑或完全成型的大脑中来构建杂合大脑。

研究团队采用了前沿的“囊胚互补”技术，将大鼠干细胞注入小鼠早期胚胎中，使两种物种的细胞得以共生并自然整合，克服了传统移植技术的局限性。这一过程如同在小鼠大脑中巧妙植入了大鼠的嗅觉系统，使改造后的小鼠能够依靠“外来”神经元找到隐藏的食物，证明了大鼠神经元在小鼠大脑中的功能整合。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.03.042

这种称为囊胚互补（blastocyst complementation）的技术类似于制造具有人类免疫系统的小鼠的技术，后者已被证实是强大的研究工具。但在这项研究之前，这种技术还不能成功地制造出两个不同物种的杂合大脑。Baldwin说，“我们正在做的是真正的前沿技术。”

大鼠神经元恢复了小鼠的嗅觉

在这些作者的首次杂合实验中，他们研究了小鼠大脑中出现大鼠神经元的位置。大鼠的发育速度较慢，大脑较大，但在小鼠体内，大鼠细胞遵循小鼠的指示，加速发育，并建立与小鼠细胞相同的连接。

Baldwin说，“你几乎可以在整个小鼠大脑中看到大鼠细胞，这让我们相当惊讶。这告诉我们，将它们插入的障碍很少，这表明许多种小鼠神经元都可以被类似的大鼠神经元取代。”

这些作者随后研究了大鼠神经元是否被整合到了一种功能神经回路中，在这种情况下，大鼠神经元被整合到了嗅觉系统的一部分，而嗅觉系统对于小鼠寻找食物和躲避捕食者至关重要。通过对小鼠胚胎进行工程改造，使其自身的嗅觉神经元死亡或失活，他们就能轻松确定大鼠神经元是否恢复了它们的嗅觉。

Baldwin说，“”我们在每只小鼠的笼子里都藏了一块饼干，我们非常惊讶地发现，它们能用大鼠神经元找到饼干。”

不过，有些小鼠比其他小鼠更善于寻找饼干。研究人员发现，与嗅觉神经元在发育过程中经过基因改造后消失的小鼠相比，保留了自己的、沉默的嗅觉神经元的小鼠在寻找隐藏的饼干时成功率较低。

Baldwin，“这表明添加替代性神经元并非即插即用。如果你想获得功能性替代神经元，你可能需要清空呆在那里的功能障碍神经元，这可能是某些神经退行性疾病的情况，也可能是自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的情况。”

有了Baldwin团队构建的这种杂合大脑系统，科学家们如今可以利用小鼠仔细剖析不同模型中发生的情况，这最终可能有助于提高人类细胞移植的成功率。

灵长类动物杂合体？

这种新的杂合大脑系统的一个缺点是，大鼠细胞在每只不同小鼠体内的分布是随机的，这阻碍了将这些研究推广到大脑的其他感觉和神经系统。Baldwin实验室目前正在努力寻找方法，促使导入的细胞只发育成一种细胞类型，这样就可以进行更精确的实验。

如果导入的细胞在杂合大脑中的发育能够受到限制，那么这也将为构建具有灵长类动物神经元的杂合大脑打开大门。Baldwin，“这将帮助我们更了解人类疾病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Benjamin T. Throesch et al. Functional sensory circuits built from neurons of two species. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.03.042.

With Hybrid Brains, These Mice Smell Like a Rat
https://www.cuimc.columbia.edu/news/hybrid-brains-these-mice-smell-rat